Zabu­rze­nia osi FGF-FGFR [ang. Fibro­blast Growth Fac­tor (FGF) Recep­tor] sta­no­wią waż­ny mecha­nizm mole­ku­lar­ny pro­gre­sji i opor­no­ści na lecze­nie nowo­two­rów hor­mo­no­za­leż­nych — raka pier­si, endo­me­trium i pro­sta­ty (ang. Bre­ast Can­cer, BCa; Endo­me­trial Can­cer, ECa; Pro­sta­te Can­cer, PCa), będą­cych naj­częst­szy­mi nowo­two­ra­mi zło­śli­wy­mi czło­wie­ka. Pomi­mo zachę­ca­ją­cych i spój­nych wyni­ków badań pod­sta­wo­wych, dotych­cza­so­we pró­by celo­wa­nej tera­pii anty-FGFR w BCa, ECa i PCa nie dały zado­wa­la­ją­cych rezul­ta­tów. Pro­jekt zakła­da, że wyni­ka to ze zło­żo­no­ści roli bio­lo­gicz­nej i pro­gno­stycz­nej zabu­rzeń osi FGF-FGFR w pro­gre­sji BCa, ECa i PCa, któ­ra jest głów­ną przy­czy­ną nie­do­pre­cy­zo­wa­nia czyn­ni­ków pre­dyk­cyj­nych dla tera­pii anty-FGFR. Głów­nym celem pro­jek­tu jest zatem stwo­rze­nie wie­lo­płasz­czy­zno­we­go i kil­ku­skład­ni­ko­we­go pane­lu czyn­ni­ków pro­gno­stycz­nych FIST (ang. Fgfr Inhi­bi­tion in hor­mo­ne-Sen­si­ti­ve Tumors) do pre­dyk­cji sku­tecz­no­ści celo­wa­nej tera­pii anty-FGFR w BCa, ECa i PCa. W 1. eta­pie pro­jek­tu w ana­li­zach jed­no- i wie­lo­czyn­ni­ko­wych zosta­nie zde­fi­nio­wa­na war­tość pro­gno­stycz­na poszcze­gól­nych zabu­rzeń FGF-FGFR (zmia­ny gene­tycz­ne FGFR1‑4, poziom bia­łek, czyn­ni­ki akty­wu­ją­ce FGFR z pod­ście­li­ska guza). Ana­li­zy będą wyko­na­ne w dużej gru­pie (n=450) pacjen­tów rekru­to­wa­nych wie­lo­ośrod­ko­wo i w danych in sili­co. W 2. eta­pie wybra­ne zosta­ną czyn­ni­ki o naj­więk­szej war­to­ści pro­gno­stycz­nej wspól­nej dla BCa, ECa, PCa. Na tej pod­sta­wie stwo­rzo­ny zosta­nie algo­rytm pro­gno­stycz­ny pane­lu FIST. Etap 3. to wali­da­cja war­to­ści pro­gno­stycz­nej FIST w nie­za­leż­nych kohor­tach a etap 4. to stan­da­ry­za­cja meto­dy­ki pane­lu (dobór meto­dy­ki gene­tycz­nej, auto­ma­tycz­na ana­li­za obra­zu cyfro­we­go pre­pa­ra­tów histo­pa­to­lo­gicz­nych) i dosto­so­wa­nie ergo­no­micz­ne (apli­ka­cja inter­ne­to­wa do prze­li­cza­nia war­to­ści pane­lu FIST). W efek­cie FIST umoż­li­wi wystan­da­ry­zo­wa­ną, kom­plek­so­wą i jed­no­li­tą dia­gno­sty­kę aktyw­no­ści osi FGF-FGFR oraz spre­cy­zo­wa­nie kry­te­riów dobo­ru pacjen­tów z BCa, ECa i PCa z naj­więk­szą szan­są korzy­ści z tera­pii anty-FGFR.

Alte­ra­tions in FGF-FGFR [Fibro­blast Growth Fac­tor (FGF) Recep­tor] signal­ling repre­sent an impor­tant mole­cu­lar mecha­nism of pro­gres­sion of hor­mo­ne-depen­dent can­cers, i.e. bre­ast can­cer (BCa), endo­me­trial can­cer (ECa), and pro­sta­te can­cer (PCa). Despi­te enco­ura­ging and con­si­stent results of basic rese­arch, pre­vio­us cli­ni­cal attempts uti­li­zing anti-FGFR tar­ge­ted the­ra­py in BCa, ECa and PCa have not pro­vi­ded satis­fac­to­ry results. The pro­ject hypo­the­si­zes that this the­ra­peu­tic failu­re might be due to the com­ple­xi­ty of the bio­lo­gi­cal role of FGF-FGFR alte­ra­tions in BCa, ECa and PCa pro­gres­sion, and thus, an ina­bi­li­ty of mar­kers repre­sen­ting a par­ti­cu­lar alte­ra­tion to serve as relia­ble pre­dic­ti­ve fac­tors for anti-FGFR the­ra­py. The­re­fo­re, the main aim of the pro­ject is to cre­ate a mul­ti­fa­ce­ted pro­gno­stic panel “FIST” (Fgfr Inhi­bi­tion in hor­mo­ne-Sen­si­ti­ve Tumors) for pre­dic­tion of effi­ca­cy of anti-FGFR the­ra­py in BCa, ECa and PCa. In pha­se 1 of the pro­ject, the pro­gno­stic value of spe­ci­fic FGF-FGFR alte­ra­tions (FGFR1‑4 gene­tic alte­ra­tions and pro­te­in levels, FGFR cofac­tors from the tumor stro­ma) will be defi­ned in uni- and mul­ti­va­ria­te ana­ly­ses in a lar­ge cohort of patients (n=450) recru­ited from seve­ral onco­lo­gic cen­ters and sup­por­ted by in sili­co ana­ly­ses. Next, fac­tors with the stron­gest pro­gno­stic value com­mon to BCa, ECa and PCa will be selec­ted, and the FIST pro­gno­stic algo­ri­thm will be cre­ated. The 3rd sta­ge will com­pri­se a vali­da­tion of the FIST pre­dic­ti­ve value in inde­pen­dent cohorts, whi­le the 4th sta­ge will focus on stan­dar­di­za­tion of the panel metho­do­lo­gy (selec­tion of gene­tic methods, deve­lop­ment of auto­ma­ted algo­ri­thm for ana­ly­sis of FGFR1‑4 pro­te­in levels) and ergo­no­mic adju­st­ment (user-frien­dly web appli­ca­tion for cal­cu­la­ting FIST panel valu­es). As a result, FIST will ena­ble a stan­dar­di­zed, com­pre­hen­si­ve and uni­form dia­gno­sis of FGF-FGFR alte­ra­tions and a bet­ter esti­ma­tion of poten­tial cli­ni­cal bene­fit of anti-FGFR the­ra­py in BCa, ECa and PCa patients.