Zaburzenia osi FGF-FGFR [ang. Fibrob­last Growth Fac­tor (FGF) Recep­tor] stanow­ią ważny mech­a­nizm moleku­larny pro­gresji i opornoś­ci na lecze­nie nowot­worów hor­monoza­leżnych — raka pier­si, endometri­um i prostaty (ang. Breast Can­cer, BCa; Endome­tri­al Can­cer, ECa; Prostate Can­cer, PCa), będą­cych najczęst­szy­mi nowot­wora­mi złośli­wy­mi człowieka. Pomi­mo zachę­ca­ją­cych i spójnych wyników badań pod­sta­wowych, doty­chcza­sowe pró­by celowanej ter­apii anty-FGFR w BCa, ECa i PCa nie dały zad­owala­ją­cych rezul­tatów. Pro­jekt zakła­da, że wyni­ka to ze złożonoś­ci roli bio­log­icznej i prog­nos­ty­cznej zaburzeń osi FGF-FGFR w pro­gresji BCa, ECa i PCa, która jest główną przy­czyną niedo­pre­cy­zowa­nia czyn­ników predyk­cyjnych dla ter­apii anty-FGFR. Głównym celem pro­jek­tu jest zatem stworze­nie wielopłaszczyznowego i kilkuskład­nikowego pan­elu czyn­ników prog­nos­ty­cznych FIST (ang. Fgfr Inhi­bi­tion in hor­mone-Sen­si­tive Tumors) do predykcji skutecznoś­ci celowanej ter­apii anty-FGFR w BCa, ECa i PCa. W 1. etapie pro­jek­tu w anal­izach jed­no- i wie­loczyn­nikowych zostanie zdefin­iowana wartość prog­nos­ty­cz­na poszczegól­nych zaburzeń FGF-FGFR (zmi­any gene­ty­czne FGFR1‑4, poziom białek, czyn­ni­ki akty­wu­jące FGFR z podś­cieliska guza). Anal­izy będą wyko­nane w dużej grupie (n=450) pac­jen­tów rekru­towanych wieloośrod­kowo i w danych in sil­i­co. W 2. etapie wybrane zostaną czyn­ni­ki o najwięk­szej wartoś­ci prog­nos­ty­cznej wspól­nej dla BCa, ECa, PCa. Na tej pod­staw­ie stwor­zony zostanie algo­rytm prog­nos­ty­czny pan­elu FIST. Etap 3. to wal­i­dac­ja wartoś­ci prog­nos­ty­cznej FIST w nieza­leżnych kohor­tach a etap 4. to standaryza­c­ja metody­ki pan­elu (dobór metody­ki gene­ty­cznej, automaty­cz­na anal­iza obrazu cyfrowego preparatów histopa­to­log­icznych) i dos­tosowanie ergonom­iczne (aplikac­ja inter­ne­towa do przelicza­nia wartoś­ci pan­elu FIST). W efek­cie FIST umożli­wi wys­tandary­zowaną, kom­plek­sową i jed­no­litą diag­nos­tykę akty­wnoś­ci osi FGF-FGFR oraz spre­cy­zowanie kry­ter­iów doboru pac­jen­tów z BCa, ECa i PCa z najwięk­szą szan­są korzyś­ci z ter­apii anty-FGFR.

Alter­ations in FGF-FGFR [Fibrob­last Growth Fac­tor (FGF) Recep­tor] sig­nalling rep­re­sent an impor­tant mol­e­c­u­lar mech­a­nism of pro­gres­sion of hor­mone-depen­dent can­cers, i.e. breast can­cer (BCa), endome­tri­al can­cer (ECa), and prostate can­cer (PCa). Despite encour­ag­ing and con­sis­tent results of basic research, pre­vi­ous clin­i­cal attempts uti­liz­ing anti-FGFR tar­get­ed ther­a­py in BCa, ECa and PCa have not pro­vid­ed sat­is­fac­to­ry results. The project hypoth­e­sizes that this ther­a­peu­tic fail­ure might be due to the com­plex­i­ty of the bio­log­i­cal role of FGF-FGFR alter­ations in BCa, ECa and PCa pro­gres­sion, and thus, an inabil­i­ty of mark­ers rep­re­sent­ing a par­tic­u­lar alter­ation to serve as reli­able pre­dic­tive fac­tors for anti-FGFR ther­a­py. There­fore, the main aim of the project is to cre­ate a mul­ti­fac­eted prog­nos­tic pan­el “FIST” (Fgfr Inhi­bi­tion in hor­mone-Sen­si­tive Tumors) for pre­dic­tion of effi­ca­cy of anti-FGFR ther­a­py in BCa, ECa and PCa. In phase 1 of the project, the prog­nos­tic val­ue of spe­cif­ic FGF-FGFR alter­ations (FGFR1‑4 genet­ic alter­ations and pro­tein lev­els, FGFR cofac­tors from the tumor stro­ma) will be defined in uni- and mul­ti­vari­ate analy­ses in a large cohort of patients (n=450) recruit­ed from sev­er­al onco­log­ic cen­ters and sup­port­ed by in sil­i­co analy­ses. Next, fac­tors with the strongest prog­nos­tic val­ue com­mon to BCa, ECa and PCa will be select­ed, and the FIST prog­nos­tic algo­rithm will be cre­at­ed. The 3rd stage will com­prise a val­i­da­tion of the FIST pre­dic­tive val­ue in inde­pen­dent cohorts, while the 4th stage will focus on stan­dard­iza­tion of the pan­el method­ol­o­gy (selec­tion of genet­ic meth­ods, devel­op­ment of auto­mat­ed algo­rithm for analy­sis of FGFR1‑4 pro­tein lev­els) and ergonom­ic adjust­ment (user-friend­ly web appli­ca­tion for cal­cu­lat­ing FIST pan­el val­ues). As a result, FIST will enable a stan­dard­ized, com­pre­hen­sive and uni­form diag­no­sis of FGF-FGFR alter­ations and a bet­ter esti­ma­tion of poten­tial clin­i­cal ben­e­fit of anti-FGFR ther­a­py in BCa, ECa and PCa patients.