W nowym artykule opub­likowanym w Nature Com­mu­ni­ca­tions pol­sko-amerykańs­ki zespół pro­ponu­je prosty test pozwala­ją­cy na osza­cow­anie ryzy­ka raka pier­si lub jajni­ka bez koniecznoś­ci wykony­wa­nia badań gene­ty­cznych. Badacze z Dana-Far­ber Can­cer Insti­tute i Uni­w­er­syte­tu Medy­cznego w Łodzi wykaza­li, że określona kom­bi­nac­ja poziomów mikroR­NA w surow­icy wskazu­je na wyższe ryzyko roz­wo­ju nowot­worów w przyszłoś­ci.

W nowej pub­likacji badacze z Dana-Far­ber Can­cer Insti­tute (DFCI) i Uni­w­er­syte­tu Medy­cznego w Łodzi (UML) opra­cow­ali sposób na iden­ty­fikację mutacji genów BRCA1 i BRCA2 bez sek­wencjonowa­nia DNA. Test nie opiera się na bezpośred­niej wery­fikacji obec­noś­ci mutacji, ale na bada­niu ich kon­sek­wencji — zabur­zonego funkcjonowa­nia pro­cesów komórkowych związanych z tymi białka­mi. Prof. Chowd­hury (główny autor pro­jek­tu): „Po raz pier­wszy udało się za pomocą prostego tes­tu ziden­ty­fikować syg­nał we krwi, który sugeru­je ist­nie­nie zmi­an prowadzą­cych do roz­wo­ju nowot­worów.” Ta nowa meto­da może stanow­ić pod­stawę do wprowadzenia sze­roko dostęp­nych, tanich i prost­szych w uży­ciu testów iden­ty­fiku­ją­cych dziedz­iczne ryzyko roz­wo­ju raka.

Geny BRCA1 i BRCA2 stanow­ią część szlaku reg­u­lu­jącego naprawę DNA. Niek­tóre mutac­je tych genów spraw­ia­ją, że naprawa jest zabur­zona, co prowadzi do pojaw­ia­nia się kole­jnych uszkodzeń geno­mu i w kon­sek­wencji raka pier­si, jajni­ka, prostaty lub trzust­ki. W Polsce, jak w więk­szoś­ci kra­jów rozwinię­tych, testy gene­ty­czne są dostęp­ne dla pac­jen­tów u których w rodz­i­nach stwierd­zono przy­pad­ki tych nowot­worów. W przy­pad­ku osób obciążonych mutacją zwięk­sza­jącą ryzyko raka, możli­we jest przeprowadze­nie prewen­cyjnych zabiegów chirur­gicznych (mas­tek­to­mia, oophorek­to­mia). Nieste­ty, jedynie ~10% osób z mutac­ja­mi BRCA1/2 wie, że jest ich nosi­ciela­mi.

Prof. Fendler (autor kore­spon­den­cyjny pra­cy): „Celem naszego pro­jek­tu było znalezie­nie rozwiąza­nia, które pozwalało­by prowadz­ić poszuki­wa­nia wari­antów zwięk­sza­ją­cych ryzyko raka na skalę pop­u­la­cyjną, ale bez koniecznoś­ci wyko­rzysty­wa­nia zaporowo drogich metod Ziden­ty­fikowane w pra­cy autorstwa Elias i Smy­czyńskiej mikroR­NA wskazu­ją, że stworze­nie takiego narzędzia jest możli­we”

MikroR­NA są krótki­mi cząsteczka­mi RNA o specy­ficznej struk­turze. Ich bio­log­iczną funkcją jest reg­u­lac­ja pro­dukcji białek, ale w przed­staw­ianej pra­cy sku­pi­ono się na innym aspekcie – zależnej od pro­cesów pato­log­icznych zmi­any iloś­ci kopii specy­ficznych mikroR­NA w surow­icy. Określona kon­fig­u­rac­ja iloś­ci (ekspresji) mikroR­NA w surow­icy wskazu­je więc na obec­ność konkret­nych chorób. Wyko­rzys­tu­jąc 653 próbek zgro­mad­zonych przez 6 grup badaw­czych z USA, Indii i Pol­s­ki badacze za pomocą sek­wencjonowa­nia mikroR­NA zmierzyli ich ilość w każdej próbce. Następ­nie zespół prof. Fendlera wyko­rzys­tał tech­ni­ki bioin­for­maty­czne i biostatysty­czne, w tym oparte o ucze­nie maszynowe, by zdefin­iować charak­terysty­czny dla mutacji BRCA1 lub BRCA2 pro­fil ekspresji mikroR­NA.

Dr Smy­czyńs­ka (pier­wszy autor pra­cy): „Głównym prob­le­mem pro­jek­tu było znalezie­nie sposobu na przetwarzanie dużych iloś­ci danych o różnej jakoś­ci tech­nicznej i charak­terystyce klin­icznej. Usunię­cie źródeł zmi­en­noś­ci innych niż bio­log­iczne poz­woliło zdefin­iować które mikroR­NA są związane z zabur­zoną naprawą DNA i mogą być wyko­rzysty­wane jako test diag­nos­ty­czny”.

Wypra­cow­any mod­el z trafnoś­cią 94% iden­ty­fikował oso­by z mutac­ja­mi BRCA1/2. Ponieważ badanie to wyko­rzys­tu­je sek­wencjonowanie mikroR­NA, nie jest to jeszcze test możli­wy do stosowa­nia w bada­ni­ach prze­siewowych, ale stanowi fun­da­ment do kali­bracji takiego narzędzia na przykład za pomocą tech­ni­ki qPCR – tej samej, którą sto­su­je się w przy­pad­ku testów na COVID-19.

Zespoły prof. Chowd­hury i prof. Fendlera wskazu­ją, że ziden­ty­fikowany zestaw mikroR­NA ujaw­nia infor­ma­c­je inne niż samo sek­wencjonowanie BRCA1/2 lub innych genów związanych z naprawą DNA. Wyni­ki wskazu­ją na funkcjon­al­ny efekt wari­antów gene­ty­cznych, bez wzglę­du na to, który gen jest dotknię­ty mutacją. Prof. Chowd­hury: „Nieustan­nie odkry­wane są nowe geny i wari­anty zaburza­jące naprawę DNA, co oznacza, że wyni­ki określane jako ujemne mogą wyma­gać reewalu­acji. Posi­adanie tes­tu, który nie wyma­ga bazy ref­er­en­cyjnej genów i ich pato­gen­nych wari­antów mógł­by znacznie lep­iej iden­ty­fikować oso­by wyma­ga­jące dokład­niejszego nad­zoru onko­log­icznego.”

Dal­sze bada­nia obu zespołów sku­pi­a­ją się na wykali­browa­niu tes­tu do wyko­rzys­ta­nia prak­ty­cznego oraz przetestowa­nia jego efek­ty­wnoś­ci w skriningu pop­u­la­cyjnym.

Serdecznie grat­u­lu­je­my!

 

Bada­nia finan­sowane przez:

Dana-Far­ber / Har­vard Can­cer Cen­ter Ovar­i­an Can­cer SPORE, the Nation­al Insti­tutes of Health, the Nation­al Can­cer Insti­tute, the Mass­a­chu­setts Life Sci­ences Cen­ter Bits to Bytes Pro­gram, the Deb­o­rah and Robert First Fam­i­ly Fund, the Hon­or­able Tina Broz­man Foun­da­tion, the V Foun­da­tion, the Mighty Moose Foun­da­tion, and the DST-UKERI (the Gov­ern­ment of India Depart­ment of Sci­ence and Tech­nol­o­gy and the UK-India Edu­ca­tion and Research Ini­tia­tive).